[FG] Fischer DirkHead of Research UnitOverviewMembersPublicationsProjects & CollaborationsProjects & Collaborations OverviewMembersPublicationsProjects & Collaborations Projects & Collaborations 6 foundShow per page10 10 20 50 TAMDMD - Tamoxifen in Duchenne muscular dystrophy: A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 safety and efficacy 48-week trial Research Project | 2 Project MembersDuchenne muscular dystrophy (DMD) is a rare disease that affects about 1 in3500 to 1 in 6000 boys. Patients suffer from progressive muscle wasting,respiratory and cardiac impairments, and premature death. DMD is the mostfrequent hereditary muscular dystrophy. Currently, only symptomatic treatmentwith glucocorticoids is available; these have limited efficacy but many adverseeffects. The European Medical agency (EMA) and the US Federal drug agency(FDA) recognize the unmet medical need in DMD.Most current research on therapeutics of DMD focuses on correcting the genedefect. However, as there are more than 250 mutations in the human dystrophingene, this approach will treat only a small percentage of patients and will beexpensive, i.e. kEuro 100-250 per patient per year as compared to tamoxifen (TAM)(about kEuro 0.3). Using the mouse DMD model, our partners in Geneva Dorchieset al. have shown that TAM, given orally for periods of 2 or 15 months at dosesas low as 0.3 mg/kg/day, resulted in almost full recovery of force and structureof muscles. Very similar, yet unpublished, results have been obtained in thelaboratory of Professor D. Wells in London. TAM is likely the most efficaciouscompounds ever investigated in an animal model of DMD (for a comparison,see Ruegg 2013). TAM is a drug used since 1980 to treat breast cancer andhormonal disorders in pre-pubertal boys, too. There is broad clinical evidenceand reliable data suggesting a very good safety profile.Our aim is to investigate whether TAM treatment, compared to placebo, reducesthe disease progression in DMD patients. The project has been reviewed by EUfunded international TREAT-NMD (TACT) initiative. The project and studydesign has been discussed with DMD parent / patients organisations ofSwitzerland, Germany, the Netherlands, and the US who all strongly support theneed for such trial. The project will be presented to the European MedicinesAgency (EMA) to obtain an orphan drug designation (ODD) and to get formalscientific advice (by a specialised agency called EUDRAC). We plan a 48-weekplacebo controlled randomised clinical trial with 65 ambulant (6.5-10 year old)DMD patients (under stable standard treatment of care with glucocorticoids).Patients will receive daily 10 mg of TAM or placebo. The definitive primaryendpoint will be chosen after final scientific advice obtained from the EMA.Based on our power analyses, the highest effect size (and lowest patientnumber to be included) is the motor function measure (MFM) subscore D1(standing and transfers) which, therefore, is so far foreseen as primaryendpoint. Other considered clinical endpoints (and so far secondary) include theNorth Star Ambulant Assessment, timed function tests, and quantitative muscletesting. To investigate whether long-term 48-week TAM treatment can slowmuscle degeneration, we will measure the muscle fat fraction using quantitativemuscle magnetic resonance imaging (qMRI) (Bonati et al. 2015). We will closelycollaborate with ECRIN and its local partner, the Clinical Trial Unit (CTU) of theUniversity Hospital Basel. The CTU's personal will manage the project, set upthe database (eCRF), monitor the trial and is responsible for statistical analysesof the study results. All partners contributing to this trial have broad experiencein caring for DMD patients and have already been involved in clinical studies.Together we care for about 150 patients fulfilling the inclusion criteria. Theinternational EU funded TREAT NMD initiative has set up a qualifiedinternational registry for patients with DMD. The national registries (D, A, CH)agreed to help to recruit patients for this trial.ReferencesDorchies OM et al. The anticancer drug tamoxifen counteracts the pathology ina mouse model of DMD. Am J Pathol. 182, 485-504 (2013)Ruegg UT. Pharmacological prospects in the treatment of DMD. Curr OpinNeurol. 26, 577-84 (2013) The Mode of Action of Metformin and L-Citrullin on Muscle Metabolism in Duchenne Muscular Dystrophy. A Biomarker Study. Research Project | 5 Project MembersDuchenne muscular dystrophy (DMD) is the most common inherited muscle disorder leading to relentless muscle wasting and premature death in affected children. The only currently available symptomatic treatment for DMD consists of corticosteroids, resulting in modest beneficial effects but relevant side effects. In DMD dystrophin expression is lost disrupting the normal cytoskeletal structure. To date a lot is known about the structural consequences auf DMD, e.g. destabilization of the dystrophin associated glycoprotein complex resulting in muscles fibres that are more sensitive to mechanical damage and thus degenerate. Still very little is known about the metabolic consequences of dystrophin loss which is associated with a severe reduction of neuronal nitric oxide (NO) synthase (nNOS). NO stimulates the up-regulation of nuclear genes involved in mitochondrial biogenesis and ATP generation. In a small pilot trial with 5 DMD patients we tested if NO precursors as the amino acids L-arginine and the biguanide antidiabetic drug metformin (indirect nNOS activator) can improve muscle function and influence metabolism in DMD. We observed an improved lipid metabolism, improved functional abilities and prolonged walking distances in the 2 min walking distance. Quantitative muscle magnet resonance imaging (MRI) indicated a slowing in muscle degeneration in these patients. Our results thus indicate that there is a potential of treating the disturbed cell metabolism in DMD. To prove these results in a larger cohort, we will start soon an investigator driven double-blind placebo controlled randomized clinical trial (RCT) in DMD. 40 DMD patients will be randomised for a 26 week (1:1) trial. L-citrulline instead of L-arginine will be used, as it was demonstrated that in humans L-citrulline increases the L-arginine and NO concentrations more than L-arginine itself. As the mode of action of L-citrulline and metformin on cell metabolism in DMD is still poorly understood the proposed project forms a sub-project of this trial to examine markers of nitric oxide metabolism, mitochondrial function and energy production, carbohydrate and fatty utilization ratios, and oxidative stress markers in urine and blood samples to better define the pharmacological pathways of the drug combination, and to search for metabolic biomarkers in DMD. Quantitative muscle MRI will be used to observe how close changes in cell metabolism and muscle degeneration are linked. In case of positive results of the main trial a more effective and safer symptomatic treatment will be available in DMD and a better understanding of the cell metabolism in DMD might help to improve or even develop new drugs for DMD and related myopathies. Argentinian National Duchenne patient registry Research Project | 1 Project MembersDie Muskeldystrophie vom Typ Duchenne stellt die häufigste und schwerste erbliche Muskelkrankheit bei Kindern dar. In Argentinien ist somit von etwa 750 - 1000 betroffenen Patienten auszugehen. Bislang existieren keine kurative Behandlungen für die Erkrankung. Allerdings werden aktuell in internationalen Studien vielversprechende therapeutische Strategien entwickelt und geprüft. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung sind für die zukünftigen therapeutischen Studien, die teils auf spezifische genetische Veränderungen zielen, kommen oft nur wenige Patienten innerhalb eines Landes für eine bestimmte Studie in Frage. Zukünftige therapeutische Studien, die teils auf spezifische iduviduelle genetische Veränderungen zielen, müssen also unbedingt multizentrisch und international durchgeführt werden. Nationale und internationale Register sind unerlässlich, um im Zeitpunkt, in dem eine therapeutische Studie für die Patientenrekrutierung bereit ist, rasch die für diese spezifische Therapie in Frage kommenden Patienten zu finden, und ihre Teilnahme zu ermöglichen. TREAT-NMD [5] ist ein Projekt innerhalb des 6. Forschungsrahmenprogramms der EU, um führende Experten (darunter auch mehrere Experten der Schweizer Universitäten) auf dem Gebiet der neuromuskulären Erkrankungen in einem Network of Excellence zusammenzuführen. Ziel dieser Initiative ist es, die Behandlung von Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen zu verbessern, globale Pflegestandards einzurichten und zu verbessern (standard of care), unter anderem neue Therapiemöglichkeiten Behandlungen zu finden und den deren Zugang der Patienten für zu klinischen Studien zu beschleunigen. Die Einrichtung von nationalen und internationalen Datenbanken für Patienten mit Muskeldystrophie Duchenne hat unter der Leitung von TREAT-NMD bereits in mehreren Länder (u.a. in der Schweiz) mit dem Ziel eine internationale Datenbank zu schaffen, begonnen. In den hier beantragten Antrag soll die Einrichtung eines nationalen Patientenregisters für betroffene Duchenne Patienten mit Duchenne in Argentinien unterstützt werden, um auch betroffenen Kindern in diesem Land eine Teilnahme an diesem internationalen Register und möglicherweise bald beginnenden Studien zur Behandlung dieser Erkrankung zu ermöglichen. Wegen der internationalen Finanz- und Wirtschaftskrise sich weiter verschärfenden ökonomischen Situation in Argentinien ist momentan einer Förderung innerhalb des Landes als aussichtslos zu betrachten. Eine direkte Förderung durch das TREAT-NMD Netzwerk ist leider nicht möglich. In Argentinien bemüht sich Frau Dr. Maria Soledad Monges, Leiterin des Neuromuskulären Zentrums am Hospital de Pediatría Prof. Dr. Juan P. Garrahan , welches das bedeutendste Kinderkrankenhaus des Landes darstellt, leider seit 2 Jahren vergeblich um finanzielle Unterstützung zum Aufbau des Registers in Argentinien. Wegen der internationalen Finanz- und Wirtschaftskrise sich weiter verschärfenden ökonomischen Situation in Argentinien ist momentan einer Förderung innerhalb des Landes als aussichtslos zu betrachten. Die monatlichen Gehaltskosten, inklusive Sozialabgaben, für die hier beantragte 50%ige Stelle einer Kuratorin (Fachärztin für Pädiatrie und Neuropädiatrie) werden hiermit beantragt. Das Projekt wird vor Ort von Frau Dr. Maria Soledad Monges betreut. Errichtung eines Basler Patientenregisters für neuromuskuläre Erkrankungen Research Project | 1 Project MembersNo Description available Evaluation of quantitative MRI as objective biomarker of the Post-Polio-Syndrom Research Project | 1 Project MembersDie Poliomyelitis ist eine Erkrankung der motorischen Neurone im Rückenmark, die auch Vorderhornzellen oder Motoneurone genannt werden. Das Post-Polio-Syndrom (PPS) ist eine typische Spätfolge einer Poliomyelitis-Erkrankung und tritt in der Regel mit relativ langer Latenz mehrere Jahrzehnte nach der ursprünglichen Infektion auf. Charakteristischerweise kommt es beim PPS zu einer Abnahme der muskulären Kraft und Ausdauer auf und zu zunehmender Abgeschlagenheit und Müdigkeit. Als wahrscheinliche Ursache dieses Syndroms wird eine chronische Erschöpfung und Schädigung der verbliebenen Motoneurone angenommen, mit einem Untergang und Verlust dieser Zellen im Rückenmark. Aus dem Untergang der Motoneurone resultiert eine nachfolgende Denervierung und Schwäche der zuvor versorgten Muskelfasern. Das hiervon betroffene Muskelgewebe wird kontinuierlich durch funktionsloses Binde- und Fettgewebe ersetzt. Eine spezifische, ursächliche Behandlung für das PPS ist bislang nicht bekannt. Ebenso wenig sind objektive Marker bekannt, die den Spontanverlauf der Erkrankung objektiv messbar festhalten können. Ziel des Projektes ist die Etablierung objektiver Parameter zur Quantifizierung der Umbauvorgänge in betroffener Muskulatur von Patienten mit PPS mittels moderner Magnetresonanztomographie- Verfahren. Im Rahmen von Pilotexperimenten haben wir sehr vielversprechende Ergebnisse zur Quantifizierung des (krankhaften) Fettgehalts in der Muskulatur mit der Dixon und der FISP Technik sowie der direkten Bestimmung der T2 Relaxationszeiten einzelner Muskeln erzielt. Hier wird die die hohe räumliche Auflösung der MRI genutzt. Wir wollen daher diese vielversprechende Voruntersuchungen weiterentwickeln und diese Verfahren validieren. Die MRI Ergebnisse sollen parallel zu den funktionellen und klinisch relevanten Einschränkungen unter Verwendung entsprechender klinischer Skalen korreliert werden. Aufgrund der relativen Seltenheit des PPS werden die neuen Messverfahren zunächst bei Patienten mit häufigeren neuromuskulären Erkrankungen (Myopathien und anderen Erkrankungen der Motoneurone wie spinale Muskelatrophien und ALS) etabliert, weiterentwickelt und validiert werden. Parallel dazu sollen im ersten und zweiten Studienjahr zudem Patienten mit PPS rekrutiert werden und der pathologische Umbau der Muskulatur im Erkrankungsverlauf mit den neuen MR Methoden im dritten Studienjahr untersucht werden. Es ist zu erwarten, dass die neuen quantitativen Verlaufsparameter neben klinischen Skalen als mögliche Messkriterien für zukünftige Studien zur Behandlung des PPS eingesetzt werden können. Biochemische und molekulargenetische Charakterisierung von Mitochondriopathien" Research Project | 1 Project MembersMitochondriopathien sind klinisch, biochemisch und genetisch heterogene Erkrankungen, die sich bei Kindern klinisch häufig mit neurologischen Symptomen wie einer generalisierten Muskelhypotonie ( floppy infant ), psychomotorischen Entwicklungsverzögerung, epileptischen Anfällen, einer Laktatazidose und kardiopulmonalem Versagen manifestieren. Bezüglich der Häufigkeit von Mitochondriopathien im Kindesalter muss man mit einer minimalen Prävalenz von 1-1,5 auf 10000 rechnen. Die Vererbung kann sowohl durch die mitochondriale DNA (maternaler Erbgang) als auch durch die kernkodierte DNA (Mendel'scher Erbgang) erfolgen. Eine eindeutige genetische Zuordnung aufgrund der klinischen Symptomatik ist nicht möglich, weshalb nach Durchführung einer Muskelbiopsie eine weitere histologische, biochemische und genetische Differenzierung notwendig wird. Die Messung der Atmungskettenkomplexe aus Muskelgewebe ist häufig hilfreich, ein mitochondriales Syndrom einem Teilbereich der Atmungskette zuzuordnen und damit die Anzahl der zu untersuchenden Gene deutlich zu reduzieren. Derzeit besteht leider keine Möglichkeit der biochemischen Atmungskettenanalyse bei mitochondrialen Myopathien in der Schweiz, welches jedoch unverzichtbare Voraussetzung für eine sinnvolle, ressourcenoptimierte genetische Charakterisierung darstellt. Ziel des beantragten Projektes ist daher die Etablierung der biochemischen Analytik (Bestimmung der isolierten Aktivitäten von Komplex I, II, III, IV und V sowie Bestimmung der Citratsynthase) in der Abteilung Klinische Pharmakologie & Toxikologie, Universitätsspital Basel (Leiter Prof. Stephan Krähenbühl) und der DNA-Analyse zum Nachweis der häufigsten mitochondrialen Mutationen (Deletionen und tRNA Punktmutationen) in der Abteilung für Medizinische Genetik (Leiter PD Dr. Karl Heinimann) des Universitätskinderklinik beider Basel (UKBB) durch die Erstantragstellerin. Dies erfolgt mittels der etwa 200 Muskelproben von Patienten mit Mitochondriopathien, die bereits in der Abteilung Klinische Pharmakologie & Toxikologie und im Institut für Neuropathologie, Universitätsspital Basel (USB), zur Verfügung stehen. Nach Charakterisierung dieser Proben sollen diese Analysen allen Zuweisern in der Schweiz zur Verfügung gestellt werden. Anschliessend soll anhand der erhaltenen Daten eine umfassende Genotyp-Phänotyp Analyse erfolgen. 1 1 OverviewMembersPublicationsProjects & Collaborations
Projects & Collaborations 6 foundShow per page10 10 20 50 TAMDMD - Tamoxifen in Duchenne muscular dystrophy: A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 safety and efficacy 48-week trial Research Project | 2 Project MembersDuchenne muscular dystrophy (DMD) is a rare disease that affects about 1 in3500 to 1 in 6000 boys. Patients suffer from progressive muscle wasting,respiratory and cardiac impairments, and premature death. DMD is the mostfrequent hereditary muscular dystrophy. Currently, only symptomatic treatmentwith glucocorticoids is available; these have limited efficacy but many adverseeffects. The European Medical agency (EMA) and the US Federal drug agency(FDA) recognize the unmet medical need in DMD.Most current research on therapeutics of DMD focuses on correcting the genedefect. However, as there are more than 250 mutations in the human dystrophingene, this approach will treat only a small percentage of patients and will beexpensive, i.e. kEuro 100-250 per patient per year as compared to tamoxifen (TAM)(about kEuro 0.3). Using the mouse DMD model, our partners in Geneva Dorchieset al. have shown that TAM, given orally for periods of 2 or 15 months at dosesas low as 0.3 mg/kg/day, resulted in almost full recovery of force and structureof muscles. Very similar, yet unpublished, results have been obtained in thelaboratory of Professor D. Wells in London. TAM is likely the most efficaciouscompounds ever investigated in an animal model of DMD (for a comparison,see Ruegg 2013). TAM is a drug used since 1980 to treat breast cancer andhormonal disorders in pre-pubertal boys, too. There is broad clinical evidenceand reliable data suggesting a very good safety profile.Our aim is to investigate whether TAM treatment, compared to placebo, reducesthe disease progression in DMD patients. The project has been reviewed by EUfunded international TREAT-NMD (TACT) initiative. The project and studydesign has been discussed with DMD parent / patients organisations ofSwitzerland, Germany, the Netherlands, and the US who all strongly support theneed for such trial. The project will be presented to the European MedicinesAgency (EMA) to obtain an orphan drug designation (ODD) and to get formalscientific advice (by a specialised agency called EUDRAC). We plan a 48-weekplacebo controlled randomised clinical trial with 65 ambulant (6.5-10 year old)DMD patients (under stable standard treatment of care with glucocorticoids).Patients will receive daily 10 mg of TAM or placebo. The definitive primaryendpoint will be chosen after final scientific advice obtained from the EMA.Based on our power analyses, the highest effect size (and lowest patientnumber to be included) is the motor function measure (MFM) subscore D1(standing and transfers) which, therefore, is so far foreseen as primaryendpoint. Other considered clinical endpoints (and so far secondary) include theNorth Star Ambulant Assessment, timed function tests, and quantitative muscletesting. To investigate whether long-term 48-week TAM treatment can slowmuscle degeneration, we will measure the muscle fat fraction using quantitativemuscle magnetic resonance imaging (qMRI) (Bonati et al. 2015). We will closelycollaborate with ECRIN and its local partner, the Clinical Trial Unit (CTU) of theUniversity Hospital Basel. The CTU's personal will manage the project, set upthe database (eCRF), monitor the trial and is responsible for statistical analysesof the study results. All partners contributing to this trial have broad experiencein caring for DMD patients and have already been involved in clinical studies.Together we care for about 150 patients fulfilling the inclusion criteria. Theinternational EU funded TREAT NMD initiative has set up a qualifiedinternational registry for patients with DMD. The national registries (D, A, CH)agreed to help to recruit patients for this trial.ReferencesDorchies OM et al. The anticancer drug tamoxifen counteracts the pathology ina mouse model of DMD. Am J Pathol. 182, 485-504 (2013)Ruegg UT. Pharmacological prospects in the treatment of DMD. Curr OpinNeurol. 26, 577-84 (2013) The Mode of Action of Metformin and L-Citrullin on Muscle Metabolism in Duchenne Muscular Dystrophy. A Biomarker Study. Research Project | 5 Project MembersDuchenne muscular dystrophy (DMD) is the most common inherited muscle disorder leading to relentless muscle wasting and premature death in affected children. The only currently available symptomatic treatment for DMD consists of corticosteroids, resulting in modest beneficial effects but relevant side effects. In DMD dystrophin expression is lost disrupting the normal cytoskeletal structure. To date a lot is known about the structural consequences auf DMD, e.g. destabilization of the dystrophin associated glycoprotein complex resulting in muscles fibres that are more sensitive to mechanical damage and thus degenerate. Still very little is known about the metabolic consequences of dystrophin loss which is associated with a severe reduction of neuronal nitric oxide (NO) synthase (nNOS). NO stimulates the up-regulation of nuclear genes involved in mitochondrial biogenesis and ATP generation. In a small pilot trial with 5 DMD patients we tested if NO precursors as the amino acids L-arginine and the biguanide antidiabetic drug metformin (indirect nNOS activator) can improve muscle function and influence metabolism in DMD. We observed an improved lipid metabolism, improved functional abilities and prolonged walking distances in the 2 min walking distance. Quantitative muscle magnet resonance imaging (MRI) indicated a slowing in muscle degeneration in these patients. Our results thus indicate that there is a potential of treating the disturbed cell metabolism in DMD. To prove these results in a larger cohort, we will start soon an investigator driven double-blind placebo controlled randomized clinical trial (RCT) in DMD. 40 DMD patients will be randomised for a 26 week (1:1) trial. L-citrulline instead of L-arginine will be used, as it was demonstrated that in humans L-citrulline increases the L-arginine and NO concentrations more than L-arginine itself. As the mode of action of L-citrulline and metformin on cell metabolism in DMD is still poorly understood the proposed project forms a sub-project of this trial to examine markers of nitric oxide metabolism, mitochondrial function and energy production, carbohydrate and fatty utilization ratios, and oxidative stress markers in urine and blood samples to better define the pharmacological pathways of the drug combination, and to search for metabolic biomarkers in DMD. Quantitative muscle MRI will be used to observe how close changes in cell metabolism and muscle degeneration are linked. In case of positive results of the main trial a more effective and safer symptomatic treatment will be available in DMD and a better understanding of the cell metabolism in DMD might help to improve or even develop new drugs for DMD and related myopathies. Argentinian National Duchenne patient registry Research Project | 1 Project MembersDie Muskeldystrophie vom Typ Duchenne stellt die häufigste und schwerste erbliche Muskelkrankheit bei Kindern dar. In Argentinien ist somit von etwa 750 - 1000 betroffenen Patienten auszugehen. Bislang existieren keine kurative Behandlungen für die Erkrankung. Allerdings werden aktuell in internationalen Studien vielversprechende therapeutische Strategien entwickelt und geprüft. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung sind für die zukünftigen therapeutischen Studien, die teils auf spezifische genetische Veränderungen zielen, kommen oft nur wenige Patienten innerhalb eines Landes für eine bestimmte Studie in Frage. Zukünftige therapeutische Studien, die teils auf spezifische iduviduelle genetische Veränderungen zielen, müssen also unbedingt multizentrisch und international durchgeführt werden. Nationale und internationale Register sind unerlässlich, um im Zeitpunkt, in dem eine therapeutische Studie für die Patientenrekrutierung bereit ist, rasch die für diese spezifische Therapie in Frage kommenden Patienten zu finden, und ihre Teilnahme zu ermöglichen. TREAT-NMD [5] ist ein Projekt innerhalb des 6. Forschungsrahmenprogramms der EU, um führende Experten (darunter auch mehrere Experten der Schweizer Universitäten) auf dem Gebiet der neuromuskulären Erkrankungen in einem Network of Excellence zusammenzuführen. Ziel dieser Initiative ist es, die Behandlung von Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen zu verbessern, globale Pflegestandards einzurichten und zu verbessern (standard of care), unter anderem neue Therapiemöglichkeiten Behandlungen zu finden und den deren Zugang der Patienten für zu klinischen Studien zu beschleunigen. Die Einrichtung von nationalen und internationalen Datenbanken für Patienten mit Muskeldystrophie Duchenne hat unter der Leitung von TREAT-NMD bereits in mehreren Länder (u.a. in der Schweiz) mit dem Ziel eine internationale Datenbank zu schaffen, begonnen. In den hier beantragten Antrag soll die Einrichtung eines nationalen Patientenregisters für betroffene Duchenne Patienten mit Duchenne in Argentinien unterstützt werden, um auch betroffenen Kindern in diesem Land eine Teilnahme an diesem internationalen Register und möglicherweise bald beginnenden Studien zur Behandlung dieser Erkrankung zu ermöglichen. Wegen der internationalen Finanz- und Wirtschaftskrise sich weiter verschärfenden ökonomischen Situation in Argentinien ist momentan einer Förderung innerhalb des Landes als aussichtslos zu betrachten. Eine direkte Förderung durch das TREAT-NMD Netzwerk ist leider nicht möglich. In Argentinien bemüht sich Frau Dr. Maria Soledad Monges, Leiterin des Neuromuskulären Zentrums am Hospital de Pediatría Prof. Dr. Juan P. Garrahan , welches das bedeutendste Kinderkrankenhaus des Landes darstellt, leider seit 2 Jahren vergeblich um finanzielle Unterstützung zum Aufbau des Registers in Argentinien. Wegen der internationalen Finanz- und Wirtschaftskrise sich weiter verschärfenden ökonomischen Situation in Argentinien ist momentan einer Förderung innerhalb des Landes als aussichtslos zu betrachten. Die monatlichen Gehaltskosten, inklusive Sozialabgaben, für die hier beantragte 50%ige Stelle einer Kuratorin (Fachärztin für Pädiatrie und Neuropädiatrie) werden hiermit beantragt. Das Projekt wird vor Ort von Frau Dr. Maria Soledad Monges betreut. Errichtung eines Basler Patientenregisters für neuromuskuläre Erkrankungen Research Project | 1 Project MembersNo Description available Evaluation of quantitative MRI as objective biomarker of the Post-Polio-Syndrom Research Project | 1 Project MembersDie Poliomyelitis ist eine Erkrankung der motorischen Neurone im Rückenmark, die auch Vorderhornzellen oder Motoneurone genannt werden. Das Post-Polio-Syndrom (PPS) ist eine typische Spätfolge einer Poliomyelitis-Erkrankung und tritt in der Regel mit relativ langer Latenz mehrere Jahrzehnte nach der ursprünglichen Infektion auf. Charakteristischerweise kommt es beim PPS zu einer Abnahme der muskulären Kraft und Ausdauer auf und zu zunehmender Abgeschlagenheit und Müdigkeit. Als wahrscheinliche Ursache dieses Syndroms wird eine chronische Erschöpfung und Schädigung der verbliebenen Motoneurone angenommen, mit einem Untergang und Verlust dieser Zellen im Rückenmark. Aus dem Untergang der Motoneurone resultiert eine nachfolgende Denervierung und Schwäche der zuvor versorgten Muskelfasern. Das hiervon betroffene Muskelgewebe wird kontinuierlich durch funktionsloses Binde- und Fettgewebe ersetzt. Eine spezifische, ursächliche Behandlung für das PPS ist bislang nicht bekannt. Ebenso wenig sind objektive Marker bekannt, die den Spontanverlauf der Erkrankung objektiv messbar festhalten können. Ziel des Projektes ist die Etablierung objektiver Parameter zur Quantifizierung der Umbauvorgänge in betroffener Muskulatur von Patienten mit PPS mittels moderner Magnetresonanztomographie- Verfahren. Im Rahmen von Pilotexperimenten haben wir sehr vielversprechende Ergebnisse zur Quantifizierung des (krankhaften) Fettgehalts in der Muskulatur mit der Dixon und der FISP Technik sowie der direkten Bestimmung der T2 Relaxationszeiten einzelner Muskeln erzielt. Hier wird die die hohe räumliche Auflösung der MRI genutzt. Wir wollen daher diese vielversprechende Voruntersuchungen weiterentwickeln und diese Verfahren validieren. Die MRI Ergebnisse sollen parallel zu den funktionellen und klinisch relevanten Einschränkungen unter Verwendung entsprechender klinischer Skalen korreliert werden. Aufgrund der relativen Seltenheit des PPS werden die neuen Messverfahren zunächst bei Patienten mit häufigeren neuromuskulären Erkrankungen (Myopathien und anderen Erkrankungen der Motoneurone wie spinale Muskelatrophien und ALS) etabliert, weiterentwickelt und validiert werden. Parallel dazu sollen im ersten und zweiten Studienjahr zudem Patienten mit PPS rekrutiert werden und der pathologische Umbau der Muskulatur im Erkrankungsverlauf mit den neuen MR Methoden im dritten Studienjahr untersucht werden. Es ist zu erwarten, dass die neuen quantitativen Verlaufsparameter neben klinischen Skalen als mögliche Messkriterien für zukünftige Studien zur Behandlung des PPS eingesetzt werden können. Biochemische und molekulargenetische Charakterisierung von Mitochondriopathien" Research Project | 1 Project MembersMitochondriopathien sind klinisch, biochemisch und genetisch heterogene Erkrankungen, die sich bei Kindern klinisch häufig mit neurologischen Symptomen wie einer generalisierten Muskelhypotonie ( floppy infant ), psychomotorischen Entwicklungsverzögerung, epileptischen Anfällen, einer Laktatazidose und kardiopulmonalem Versagen manifestieren. Bezüglich der Häufigkeit von Mitochondriopathien im Kindesalter muss man mit einer minimalen Prävalenz von 1-1,5 auf 10000 rechnen. Die Vererbung kann sowohl durch die mitochondriale DNA (maternaler Erbgang) als auch durch die kernkodierte DNA (Mendel'scher Erbgang) erfolgen. Eine eindeutige genetische Zuordnung aufgrund der klinischen Symptomatik ist nicht möglich, weshalb nach Durchführung einer Muskelbiopsie eine weitere histologische, biochemische und genetische Differenzierung notwendig wird. Die Messung der Atmungskettenkomplexe aus Muskelgewebe ist häufig hilfreich, ein mitochondriales Syndrom einem Teilbereich der Atmungskette zuzuordnen und damit die Anzahl der zu untersuchenden Gene deutlich zu reduzieren. Derzeit besteht leider keine Möglichkeit der biochemischen Atmungskettenanalyse bei mitochondrialen Myopathien in der Schweiz, welches jedoch unverzichtbare Voraussetzung für eine sinnvolle, ressourcenoptimierte genetische Charakterisierung darstellt. Ziel des beantragten Projektes ist daher die Etablierung der biochemischen Analytik (Bestimmung der isolierten Aktivitäten von Komplex I, II, III, IV und V sowie Bestimmung der Citratsynthase) in der Abteilung Klinische Pharmakologie & Toxikologie, Universitätsspital Basel (Leiter Prof. Stephan Krähenbühl) und der DNA-Analyse zum Nachweis der häufigsten mitochondrialen Mutationen (Deletionen und tRNA Punktmutationen) in der Abteilung für Medizinische Genetik (Leiter PD Dr. Karl Heinimann) des Universitätskinderklinik beider Basel (UKBB) durch die Erstantragstellerin. Dies erfolgt mittels der etwa 200 Muskelproben von Patienten mit Mitochondriopathien, die bereits in der Abteilung Klinische Pharmakologie & Toxikologie und im Institut für Neuropathologie, Universitätsspital Basel (USB), zur Verfügung stehen. Nach Charakterisierung dieser Proben sollen diese Analysen allen Zuweisern in der Schweiz zur Verfügung gestellt werden. Anschliessend soll anhand der erhaltenen Daten eine umfassende Genotyp-Phänotyp Analyse erfolgen. 1 1
TAMDMD - Tamoxifen in Duchenne muscular dystrophy: A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 safety and efficacy 48-week trial Research Project | 2 Project MembersDuchenne muscular dystrophy (DMD) is a rare disease that affects about 1 in3500 to 1 in 6000 boys. Patients suffer from progressive muscle wasting,respiratory and cardiac impairments, and premature death. DMD is the mostfrequent hereditary muscular dystrophy. Currently, only symptomatic treatmentwith glucocorticoids is available; these have limited efficacy but many adverseeffects. The European Medical agency (EMA) and the US Federal drug agency(FDA) recognize the unmet medical need in DMD.Most current research on therapeutics of DMD focuses on correcting the genedefect. However, as there are more than 250 mutations in the human dystrophingene, this approach will treat only a small percentage of patients and will beexpensive, i.e. kEuro 100-250 per patient per year as compared to tamoxifen (TAM)(about kEuro 0.3). Using the mouse DMD model, our partners in Geneva Dorchieset al. have shown that TAM, given orally for periods of 2 or 15 months at dosesas low as 0.3 mg/kg/day, resulted in almost full recovery of force and structureof muscles. Very similar, yet unpublished, results have been obtained in thelaboratory of Professor D. Wells in London. TAM is likely the most efficaciouscompounds ever investigated in an animal model of DMD (for a comparison,see Ruegg 2013). TAM is a drug used since 1980 to treat breast cancer andhormonal disorders in pre-pubertal boys, too. There is broad clinical evidenceand reliable data suggesting a very good safety profile.Our aim is to investigate whether TAM treatment, compared to placebo, reducesthe disease progression in DMD patients. The project has been reviewed by EUfunded international TREAT-NMD (TACT) initiative. The project and studydesign has been discussed with DMD parent / patients organisations ofSwitzerland, Germany, the Netherlands, and the US who all strongly support theneed for such trial. The project will be presented to the European MedicinesAgency (EMA) to obtain an orphan drug designation (ODD) and to get formalscientific advice (by a specialised agency called EUDRAC). We plan a 48-weekplacebo controlled randomised clinical trial with 65 ambulant (6.5-10 year old)DMD patients (under stable standard treatment of care with glucocorticoids).Patients will receive daily 10 mg of TAM or placebo. The definitive primaryendpoint will be chosen after final scientific advice obtained from the EMA.Based on our power analyses, the highest effect size (and lowest patientnumber to be included) is the motor function measure (MFM) subscore D1(standing and transfers) which, therefore, is so far foreseen as primaryendpoint. Other considered clinical endpoints (and so far secondary) include theNorth Star Ambulant Assessment, timed function tests, and quantitative muscletesting. To investigate whether long-term 48-week TAM treatment can slowmuscle degeneration, we will measure the muscle fat fraction using quantitativemuscle magnetic resonance imaging (qMRI) (Bonati et al. 2015). We will closelycollaborate with ECRIN and its local partner, the Clinical Trial Unit (CTU) of theUniversity Hospital Basel. The CTU's personal will manage the project, set upthe database (eCRF), monitor the trial and is responsible for statistical analysesof the study results. All partners contributing to this trial have broad experiencein caring for DMD patients and have already been involved in clinical studies.Together we care for about 150 patients fulfilling the inclusion criteria. Theinternational EU funded TREAT NMD initiative has set up a qualifiedinternational registry for patients with DMD. The national registries (D, A, CH)agreed to help to recruit patients for this trial.ReferencesDorchies OM et al. The anticancer drug tamoxifen counteracts the pathology ina mouse model of DMD. Am J Pathol. 182, 485-504 (2013)Ruegg UT. Pharmacological prospects in the treatment of DMD. Curr OpinNeurol. 26, 577-84 (2013)
The Mode of Action of Metformin and L-Citrullin on Muscle Metabolism in Duchenne Muscular Dystrophy. A Biomarker Study. Research Project | 5 Project MembersDuchenne muscular dystrophy (DMD) is the most common inherited muscle disorder leading to relentless muscle wasting and premature death in affected children. The only currently available symptomatic treatment for DMD consists of corticosteroids, resulting in modest beneficial effects but relevant side effects. In DMD dystrophin expression is lost disrupting the normal cytoskeletal structure. To date a lot is known about the structural consequences auf DMD, e.g. destabilization of the dystrophin associated glycoprotein complex resulting in muscles fibres that are more sensitive to mechanical damage and thus degenerate. Still very little is known about the metabolic consequences of dystrophin loss which is associated with a severe reduction of neuronal nitric oxide (NO) synthase (nNOS). NO stimulates the up-regulation of nuclear genes involved in mitochondrial biogenesis and ATP generation. In a small pilot trial with 5 DMD patients we tested if NO precursors as the amino acids L-arginine and the biguanide antidiabetic drug metformin (indirect nNOS activator) can improve muscle function and influence metabolism in DMD. We observed an improved lipid metabolism, improved functional abilities and prolonged walking distances in the 2 min walking distance. Quantitative muscle magnet resonance imaging (MRI) indicated a slowing in muscle degeneration in these patients. Our results thus indicate that there is a potential of treating the disturbed cell metabolism in DMD. To prove these results in a larger cohort, we will start soon an investigator driven double-blind placebo controlled randomized clinical trial (RCT) in DMD. 40 DMD patients will be randomised for a 26 week (1:1) trial. L-citrulline instead of L-arginine will be used, as it was demonstrated that in humans L-citrulline increases the L-arginine and NO concentrations more than L-arginine itself. As the mode of action of L-citrulline and metformin on cell metabolism in DMD is still poorly understood the proposed project forms a sub-project of this trial to examine markers of nitric oxide metabolism, mitochondrial function and energy production, carbohydrate and fatty utilization ratios, and oxidative stress markers in urine and blood samples to better define the pharmacological pathways of the drug combination, and to search for metabolic biomarkers in DMD. Quantitative muscle MRI will be used to observe how close changes in cell metabolism and muscle degeneration are linked. In case of positive results of the main trial a more effective and safer symptomatic treatment will be available in DMD and a better understanding of the cell metabolism in DMD might help to improve or even develop new drugs for DMD and related myopathies.
Argentinian National Duchenne patient registry Research Project | 1 Project MembersDie Muskeldystrophie vom Typ Duchenne stellt die häufigste und schwerste erbliche Muskelkrankheit bei Kindern dar. In Argentinien ist somit von etwa 750 - 1000 betroffenen Patienten auszugehen. Bislang existieren keine kurative Behandlungen für die Erkrankung. Allerdings werden aktuell in internationalen Studien vielversprechende therapeutische Strategien entwickelt und geprüft. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung sind für die zukünftigen therapeutischen Studien, die teils auf spezifische genetische Veränderungen zielen, kommen oft nur wenige Patienten innerhalb eines Landes für eine bestimmte Studie in Frage. Zukünftige therapeutische Studien, die teils auf spezifische iduviduelle genetische Veränderungen zielen, müssen also unbedingt multizentrisch und international durchgeführt werden. Nationale und internationale Register sind unerlässlich, um im Zeitpunkt, in dem eine therapeutische Studie für die Patientenrekrutierung bereit ist, rasch die für diese spezifische Therapie in Frage kommenden Patienten zu finden, und ihre Teilnahme zu ermöglichen. TREAT-NMD [5] ist ein Projekt innerhalb des 6. Forschungsrahmenprogramms der EU, um führende Experten (darunter auch mehrere Experten der Schweizer Universitäten) auf dem Gebiet der neuromuskulären Erkrankungen in einem Network of Excellence zusammenzuführen. Ziel dieser Initiative ist es, die Behandlung von Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen zu verbessern, globale Pflegestandards einzurichten und zu verbessern (standard of care), unter anderem neue Therapiemöglichkeiten Behandlungen zu finden und den deren Zugang der Patienten für zu klinischen Studien zu beschleunigen. Die Einrichtung von nationalen und internationalen Datenbanken für Patienten mit Muskeldystrophie Duchenne hat unter der Leitung von TREAT-NMD bereits in mehreren Länder (u.a. in der Schweiz) mit dem Ziel eine internationale Datenbank zu schaffen, begonnen. In den hier beantragten Antrag soll die Einrichtung eines nationalen Patientenregisters für betroffene Duchenne Patienten mit Duchenne in Argentinien unterstützt werden, um auch betroffenen Kindern in diesem Land eine Teilnahme an diesem internationalen Register und möglicherweise bald beginnenden Studien zur Behandlung dieser Erkrankung zu ermöglichen. Wegen der internationalen Finanz- und Wirtschaftskrise sich weiter verschärfenden ökonomischen Situation in Argentinien ist momentan einer Förderung innerhalb des Landes als aussichtslos zu betrachten. Eine direkte Förderung durch das TREAT-NMD Netzwerk ist leider nicht möglich. In Argentinien bemüht sich Frau Dr. Maria Soledad Monges, Leiterin des Neuromuskulären Zentrums am Hospital de Pediatría Prof. Dr. Juan P. Garrahan , welches das bedeutendste Kinderkrankenhaus des Landes darstellt, leider seit 2 Jahren vergeblich um finanzielle Unterstützung zum Aufbau des Registers in Argentinien. Wegen der internationalen Finanz- und Wirtschaftskrise sich weiter verschärfenden ökonomischen Situation in Argentinien ist momentan einer Förderung innerhalb des Landes als aussichtslos zu betrachten. Die monatlichen Gehaltskosten, inklusive Sozialabgaben, für die hier beantragte 50%ige Stelle einer Kuratorin (Fachärztin für Pädiatrie und Neuropädiatrie) werden hiermit beantragt. Das Projekt wird vor Ort von Frau Dr. Maria Soledad Monges betreut.
Errichtung eines Basler Patientenregisters für neuromuskuläre Erkrankungen Research Project | 1 Project MembersNo Description available
Evaluation of quantitative MRI as objective biomarker of the Post-Polio-Syndrom Research Project | 1 Project MembersDie Poliomyelitis ist eine Erkrankung der motorischen Neurone im Rückenmark, die auch Vorderhornzellen oder Motoneurone genannt werden. Das Post-Polio-Syndrom (PPS) ist eine typische Spätfolge einer Poliomyelitis-Erkrankung und tritt in der Regel mit relativ langer Latenz mehrere Jahrzehnte nach der ursprünglichen Infektion auf. Charakteristischerweise kommt es beim PPS zu einer Abnahme der muskulären Kraft und Ausdauer auf und zu zunehmender Abgeschlagenheit und Müdigkeit. Als wahrscheinliche Ursache dieses Syndroms wird eine chronische Erschöpfung und Schädigung der verbliebenen Motoneurone angenommen, mit einem Untergang und Verlust dieser Zellen im Rückenmark. Aus dem Untergang der Motoneurone resultiert eine nachfolgende Denervierung und Schwäche der zuvor versorgten Muskelfasern. Das hiervon betroffene Muskelgewebe wird kontinuierlich durch funktionsloses Binde- und Fettgewebe ersetzt. Eine spezifische, ursächliche Behandlung für das PPS ist bislang nicht bekannt. Ebenso wenig sind objektive Marker bekannt, die den Spontanverlauf der Erkrankung objektiv messbar festhalten können. Ziel des Projektes ist die Etablierung objektiver Parameter zur Quantifizierung der Umbauvorgänge in betroffener Muskulatur von Patienten mit PPS mittels moderner Magnetresonanztomographie- Verfahren. Im Rahmen von Pilotexperimenten haben wir sehr vielversprechende Ergebnisse zur Quantifizierung des (krankhaften) Fettgehalts in der Muskulatur mit der Dixon und der FISP Technik sowie der direkten Bestimmung der T2 Relaxationszeiten einzelner Muskeln erzielt. Hier wird die die hohe räumliche Auflösung der MRI genutzt. Wir wollen daher diese vielversprechende Voruntersuchungen weiterentwickeln und diese Verfahren validieren. Die MRI Ergebnisse sollen parallel zu den funktionellen und klinisch relevanten Einschränkungen unter Verwendung entsprechender klinischer Skalen korreliert werden. Aufgrund der relativen Seltenheit des PPS werden die neuen Messverfahren zunächst bei Patienten mit häufigeren neuromuskulären Erkrankungen (Myopathien und anderen Erkrankungen der Motoneurone wie spinale Muskelatrophien und ALS) etabliert, weiterentwickelt und validiert werden. Parallel dazu sollen im ersten und zweiten Studienjahr zudem Patienten mit PPS rekrutiert werden und der pathologische Umbau der Muskulatur im Erkrankungsverlauf mit den neuen MR Methoden im dritten Studienjahr untersucht werden. Es ist zu erwarten, dass die neuen quantitativen Verlaufsparameter neben klinischen Skalen als mögliche Messkriterien für zukünftige Studien zur Behandlung des PPS eingesetzt werden können.
Biochemische und molekulargenetische Charakterisierung von Mitochondriopathien" Research Project | 1 Project MembersMitochondriopathien sind klinisch, biochemisch und genetisch heterogene Erkrankungen, die sich bei Kindern klinisch häufig mit neurologischen Symptomen wie einer generalisierten Muskelhypotonie ( floppy infant ), psychomotorischen Entwicklungsverzögerung, epileptischen Anfällen, einer Laktatazidose und kardiopulmonalem Versagen manifestieren. Bezüglich der Häufigkeit von Mitochondriopathien im Kindesalter muss man mit einer minimalen Prävalenz von 1-1,5 auf 10000 rechnen. Die Vererbung kann sowohl durch die mitochondriale DNA (maternaler Erbgang) als auch durch die kernkodierte DNA (Mendel'scher Erbgang) erfolgen. Eine eindeutige genetische Zuordnung aufgrund der klinischen Symptomatik ist nicht möglich, weshalb nach Durchführung einer Muskelbiopsie eine weitere histologische, biochemische und genetische Differenzierung notwendig wird. Die Messung der Atmungskettenkomplexe aus Muskelgewebe ist häufig hilfreich, ein mitochondriales Syndrom einem Teilbereich der Atmungskette zuzuordnen und damit die Anzahl der zu untersuchenden Gene deutlich zu reduzieren. Derzeit besteht leider keine Möglichkeit der biochemischen Atmungskettenanalyse bei mitochondrialen Myopathien in der Schweiz, welches jedoch unverzichtbare Voraussetzung für eine sinnvolle, ressourcenoptimierte genetische Charakterisierung darstellt. Ziel des beantragten Projektes ist daher die Etablierung der biochemischen Analytik (Bestimmung der isolierten Aktivitäten von Komplex I, II, III, IV und V sowie Bestimmung der Citratsynthase) in der Abteilung Klinische Pharmakologie & Toxikologie, Universitätsspital Basel (Leiter Prof. Stephan Krähenbühl) und der DNA-Analyse zum Nachweis der häufigsten mitochondrialen Mutationen (Deletionen und tRNA Punktmutationen) in der Abteilung für Medizinische Genetik (Leiter PD Dr. Karl Heinimann) des Universitätskinderklinik beider Basel (UKBB) durch die Erstantragstellerin. Dies erfolgt mittels der etwa 200 Muskelproben von Patienten mit Mitochondriopathien, die bereits in der Abteilung Klinische Pharmakologie & Toxikologie und im Institut für Neuropathologie, Universitätsspital Basel (USB), zur Verfügung stehen. Nach Charakterisierung dieser Proben sollen diese Analysen allen Zuweisern in der Schweiz zur Verfügung gestellt werden. Anschliessend soll anhand der erhaltenen Daten eine umfassende Genotyp-Phänotyp Analyse erfolgen.
