Biochemische und molekulargenetische Charakterisierung von Mitochondriopathien"
Research Project
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01.10.2008
- 30.09.2011
Mitochondriopathien sind klinisch, biochemisch und genetisch heterogene Erkrankungen, die sich bei Kindern klinisch häufig mit neurologischen Symptomen wie einer generalisierten Muskelhypotonie ( floppy infant ), psychomotorischen Entwicklungsverzögerung, epileptischen Anfällen, einer Laktatazidose und kardiopulmonalem Versagen manifestieren. Bezüglich der Häufigkeit von Mitochondriopathien im Kindesalter muss man mit einer minimalen Prävalenz von 1-1,5 auf 10000 rechnen. Die Vererbung kann sowohl durch die mitochondriale DNA (maternaler Erbgang) als auch durch die kernkodierte DNA (Mendel'scher Erbgang) erfolgen. Eine eindeutige genetische Zuordnung aufgrund der klinischen Symptomatik ist nicht möglich, weshalb nach Durchführung einer Muskelbiopsie eine weitere histologische, biochemische und genetische Differenzierung notwendig wird. Die Messung der Atmungskettenkomplexe aus Muskelgewebe ist häufig hilfreich, ein mitochondriales Syndrom einem Teilbereich der Atmungskette zuzuordnen und damit die Anzahl der zu untersuchenden Gene deutlich zu reduzieren. Derzeit besteht leider keine Möglichkeit der biochemischen Atmungskettenanalyse bei mitochondrialen Myopathien in der Schweiz, welches jedoch unverzichtbare Voraussetzung für eine sinnvolle, ressourcenoptimierte genetische Charakterisierung darstellt. Ziel des beantragten Projektes ist daher die Etablierung der biochemischen Analytik (Bestimmung der isolierten Aktivitäten von Komplex I, II, III, IV und V sowie Bestimmung der Citratsynthase) in der Abteilung Klinische Pharmakologie & Toxikologie, Universitätsspital Basel (Leiter Prof. Stephan Krähenbühl) und der DNA-Analyse zum Nachweis der häufigsten mitochondrialen Mutationen (Deletionen und tRNA Punktmutationen) in der Abteilung für Medizinische Genetik (Leiter PD Dr. Karl Heinimann) des Universitätskinderklinik beider Basel (UKBB) durch die Erstantragstellerin. Dies erfolgt mittels der etwa 200 Muskelproben von Patienten mit Mitochondriopathien, die bereits in der Abteilung Klinische Pharmakologie & Toxikologie und im Institut für Neuropathologie, Universitätsspital Basel (USB), zur Verfügung stehen. Nach Charakterisierung dieser Proben sollen diese Analysen allen Zuweisern in der Schweiz zur Verfügung gestellt werden. Anschliessend soll anhand der erhaltenen Daten eine umfassende Genotyp-Phänotyp Analyse erfolgen.
