Prof. Dr. Mihaela Zavolan

Proteine werden von den Ribosomen genannten molekularen Maschinen auf der Grundlage von Vorlagen synthetisiert, die als Boten-RNAs (mRNAs) bezeichnet werden. In mRNA-Molekülen wird der proteinkodierende Abschnitt von 5'- (links) und 3'-Regionen (rechts) umgeben, welche verschiedene Eigenschaften der mRNA, aber nicht das Protein selbst, beeinflussen. Diese Regionen sind as 5'/3' untranslatierte Regionen (5'/3' UTR) genannt. Im Laufe der Evolution haben die 3'UTRs an Länge zugenommen, wahrscheinlich durch die Anhäufung von regulatorischen Elementen, die die Genexpression in Organismen wie dem Menschen komplexer machen als in Organismen wie Würmern und Fliegen.

Interessanterweise zeigen neuere Studien, dass die Länge der 3'-UTRs auch innerhalb eines Organismus nicht festgelegt ist, sondern sich je nach Zelltyp und Zellart ändern kann. Am auffälligsten ist die Tatsache, dass Krebszellen im Vergleich zur normalen Ursprungszelle systematisch kürzere 3'UTRs haben. Aus einzelnen Beispielen wissen wir, dass die Länge einer 3'UTR die Funktion des in der mRNA kodierten Proteins beeinflussen kann, z. B. durch die Menge des aus der mRNA synthetisierten Proteins oder die Proteinlokalisierung in der Zelle. Für die überwiegende Mehrheit der 3'UTR-Varianten wissen wir jedoch nicht, welche Folgen die Längenvariation hat.

Das Ziel dieses Projekts ist die Untersuchung der verschiedenen Formen von 3' UTRs bei zahlreichen Genen im Zusammenhang mit Krebszelllinien und Krebsgewebe. Durch die Kombination von Hochdurchsatz-Messungen der mRNA- und der Proteinexpression im Zusammenhang mit der Veränderung des Verhältnisses der 3'UTR-Varianten werden wir den Schritt der Genexpression identifizieren, der durch die jeweilige 3'UTR am stärksten beeinflusst wird. Die Ergebnisse werden auf einer globalen Ebene die nachfolgenden Konsequenzen von 3'UTR-Längenvariationen aufklären und neue Erkenntnisse darüber liefern, wie Krebszellen die normalen Mechanismen der Genregulation unterlaufen.

As technological advances enable the collection of vast datasets of biomedical measurements, many ongoing studies attempt to decipher various aspects of human health from such data. Although the focus has been primarily on genetic information, other data modalities, such as the abundances of RNAs and proteins within cells and tissues, relate more directly to phenotypes. However, these latter modalities raise significantly more data analysis challenges, and so far, the emphasis in large consortia has been almost exclusively on data production, curation and storage. Efforts to standardize analysis methods so as to allow application on a large scale without the need for subjective choices, are virtually nonexistent. Moreover, while measures have been put in place to ensure that the data generated in scientific studies satisfies the FAIR principles, FAIRification of methods does not help in addressing issues of data quality, internal consistency, and interpretability of analysis outputs. We propose that to really harness the potential of the wealth of omics data for biomedical research, it is essential to establish a standardized, sustainable and evolvable method infrastructure for extracting biophysically-meaningful quantities and underlying regulatory information. In particular, only by providing standardized methods that extract biophysically-meaningful quantities in a transparent manner, will it become possible to quantitatively compare and integrate results from omics data across different modalities and experimental approaches. In addition, we feel that our project will provide an ideal prototype for the analysis component of the SwissBioData initiative, which is scheduled to start after the completion of our project.