Evaluation von potentiellen Zielgenen innerhalb des 10q22-Amplikons beim Prostata- und Mammakarzinom
Research Project
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01.01.2011
- 31.12.2011
Bislang fehlt es an geeigneten Therapieformen zur erfolgreichen Behandlung von Patienten mit hormon-refraktärem Prostatakarzinom. Während einer Untersuchung haben wir 10q22 als eine der am häufigsten amplifizierten genomischen Regionen beim Prostatakarzinom identifiziert (Bloch et al, 2007). Die aussergewöhnlich hohe Inzidenz des 10q22-Amplikons (10-15%) beschränkt sich dabei ausschliesslich auf Fälle mit ungünstiger Prognose des hormon-refraktären Prostatakarzinoms. Dies lässt vermuten, dass das 10q22 Amplikon mindestens eines oder eventuell auch mehrere Gene beherbergt, welche für den ungünstigen Verlauf der Krankheit verantwortlich sind. Da sich jedoch die betroffene genomische Region über insgesamt 12 Mb erstreckt, ist es bislang noch niemandem gelungen das Zielgen zu identifizieren. Durch unsere Analyse eines multi-tumor Tissue Microarrays (TMA) mit über 2?000 Tumoren aus mehr als 120 unterschiedlichen Tumortypen, haben wir das 10q22-Amplifikation nun erstmals auch bei anderen Tumortypen nachweisen können (Mammakarzinom, Ovarialkarzinom und Tumoren des Endometriums). Die Inzidenz lag insgesamt lediglich bei 1.9%, doch interessanterweise waren in allen Fällen östrogenregulierte Tumortypen betroffen, welche mittels Anti-Östrogen Therapie behandelt werden können. Anhand einer weiteren TMA Untersuchung von 1?200 Mammatumoren mit klinischen Verlaufsdaten wurde der Nachweis des 10q22 Amplikons beim Mammakarzinom bestätigt. Die Inzidenz lag diesmal bei 1.9% und war mit hohem Tumor Grad, schneller Wachstumsrate und schlechter Prognose assoziiert. Im Rahmen unserer bisherigen funktionellen Untersuchungen ist es uns zudem gelungen die Wachstumsrate mehrerer Mammakarzinom- und Prostatakarzinom-Zelllinien durch gezielte Behandlung mit KCNMA1-spezifischer siRNA und durch Zugabe von KCNMA1-Blocker (Paxilline) deutlich zu reduzieren. Ein weiteres potentielles Zielgen des 10q22-Amplikons (RAI17) wurde ebenfalls in diese Untersuchungen mit eingeschlossen und lieferte ähnliche Ergebnisse. Durch hoch auflösende Array CGH mittels 10q22-amplifizierten Mammatumoren konnte auch gezeigt werden, dass beide Gene immer gemeinsam amplifiziert werden. Erste Untersuchungen in Bezug auf RAI17 haben ausserdem ergeben, dass die Amplifikation mit erhöhter mRNA Expression assoziiert ist. Im Rahmen des 10q22 Projektes werden erstmals beide potentiellen Zielgene des 10q22 Amplikons beim Prostata- und Mammakarzinom näher untersucht. Dabei stellt sich nicht zuletzt die Frage nach der Ursache für das Auftreten der Amplifikation bei Tumortypen mit ungünstiger Prognose. Unser spezielles Augenmerk liegt deshalb auf der Erforschung der molekularen Mechanismen, welche durch die 10q22 Amplifikation beeinflusst werden, sowie auf der Suche nach möglichen Therapieformen.
