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The genomic analysis clonal tumor populations in NSCLC: Evolution over time and during metastasis in non-small cell lung cancers (NSCLC)

Research Project
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01.12.2011
 - 30.11.2014

Bei der Entstehung des Bronchialkarzinoms ereignen sich sogenannte genomische Aberrationen, wie Genvermehrungen (Amplifikationen), Genverluste (Deletionen), Translokationen (Ortsveränderung von Genen) oder Mutationen (Änderung der DNA-Sequenz). Da diese Aberrationen spezifisch für den Tumor sind und das Tumorwachstum antreiben, sind die Proteinprodukte dieser Aberrationen vielversprechende Angriffsziele von zielgerichteten Krebsmedikamenten. Ein Beispiel hierfür ist die EML4-ALK Translokation. Patienten, deren Bronchialkarzinom diese Aberration aufweist, können mit dem Medikament Crizotinib behandelt werden, da es spezifisch die Aktivität des aus dieser Aberration resultierenden Proteins hemmt. Es ist demnach von grossem Interesse, neue genomische Aberrationen zu entdecken, welche die Prognose oder das Ansprechen auf zielgerichtete Medikamente vorhersagen können. Die meisten Tumoren sind heterogen, d.h. sie bestehen aus verschiedenen klonalen Tumorpopulationen, die zum Teil eigenständige morphologische Charakteristiken und genomische Aberrationen aufweisen. Unter Berücksichtigung dieser Eigenschaft haben wir einen technologischen Ansatz entwickelt, um die verschiedenen Populationen innerhalb eines Tumors voneinander zu trennen und separat genomisch zu untersuchen. Dies erlaubt uns populationsspezifische genomische Aberrationen zu bestimmen. In diesem Forschungsprojekt werden wir diese neue Methode auf Tumorgewebe von Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom anwenden. Wir werden uns dabei auf Patienten konzentrieren, von welchen wir mehrere Tumorproben analysieren können: entweder Primärtumor und Rezidiv, oder Primärtumor und Metastase. Damit möchten wir die Charakteristiken der verschiedenen klonalen Tumorpopulationen untersuchen und bestimmen, wie sich die einzelnen Populationen über Zeit und Ort entwickelt haben und welche genomische Aberrationen sie erwerben mussten, um der Therapie zu widerstehen. Durch die Kultivierung und genomische Analyse von malignen Pleuraergüssen von Patienten mit Bronchialkarzinom möchten wir neue potentielle Zielgene auch funktionell in vitro untersuchen. Diese Studie wird dazu beitragen, die genomischen Aberrationen in vivo und in vitro zu bestimmen, welche für ein Therapieversagen bei gewissen Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom verantwortlich sind.

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Lukas Bubendorf

Principal Investigator